Hijo de Mercedes Martínez y Braulio Santana. Su padre fue encarcelado tras la guerra civil. Murió al poco de quedar libre tras una década en la cárcel. Su madre trabajó para sacar adelante a la familia. Tuvo tres hermanos.
Se inició en el tenis como recogepelotas.
Pronto comenzó a lucirse como jugador, llegando a conseguir en total 37 torneos, cinco de ellos del Grand Slam: dos veces en los individuales de Roland Garros (en 1961 y en 1964, ambas tras derrotar en la final a Pietrangeli), otro en dobles del torneo francés (1963, formando pareja con Emerson), un U.S. Open (1965), y una edición de Wimbledon (1966, ante Ralston, 30 años después de la última victoria europea, a cargo de Fred Perry).
En 1965, fue nombrado mejor jugador amateur del mundo. Un año después encabezó la clasificación mundial. Se convirtió en jugador profesional en 1968.
Participó en la Copa Davis, en la que se mostró como un competidor excepcional: disputó 119 partidos con el equipo español, de los cuales ganó 91.
Logró permanecer cinco años invicto en la zona europea. Representó a España en dos finales del torneo de la ensaladera, las cuales perdió frente a Australia, en su propio terreno y ante el equipo formado por los jugadores Fred Stolle, Roy Emerson, John Newcombe y Tony Roche.
En 1973, se retiró oficialmente de los terrenos de juego, pero algún tiempo después reapareció de cuando en cuando para disputar el campeonato de España.
Desempeñó el cargo de capitán del equipo español de Copa Davis entre 1980 y 1985, y en 1995 volvió a asumir el cargo.
El 21 de septiembre del 2001, recibió la Medalla de Oro al Mérito Deportivo del Ayuntamiento de Madrid. Hasta el triunfo de Rafa Nadal en 2008, Manolo Santana era el único jugador español que había conseguido ganar el torneo de Wimbledon.
Contrajo matrimonio con María Fernanda Dopeso (1962-1980), madre de tres de sus cinco hijos: Manuel, Beatriz y Borja; con Mila Ximénez (1983-1986), madre de su hija Alba; con la modelo sueca Otti Glanzielus (1990-2008) y con Claudia Inés Rodríguez (2013).
Torneos de Grand Slam
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