El pasado año de 1832 luchó al lado de Antonio López de Santa Anna para derrocar al presidente Anastasio Bustamante, pero luego se sumó al movimiento armado dirigido por Juan Álvarez contra el gobierno de Santa Anna. Con la victoria de Álvarez, fue designado ministro de la guerra.
En 1855 asumió la presidencia provisional tras la renuncia de Álvarez. Durante su mandato, la promulgación de las leyes de reforma, que afectaban principalmente a la iglesia y a los cuerpos militares, le valieron la oposición de los sectores conservadores del país. Comonfort hubo de reprimir violentas sublevaciones, especialmente en el estado de Puebla, donde, en represalia por la participación de la iglesia en las revueltas, llevó a cabo una feroz política anticlerical.
Nombrado presidente constitucional en 1857, en diciembre pactó con una rebelión conservadora para retener el poder.
Benito Juárez, presidente de la Suprema Corte, ignoró el acuerdo y reclamó la presidencia para sí en 1858. Comonfort marchó al exilio, que transcurrió en los Estados Unidos y Francia. De nuevo en México en 1861, Comonfort combatió a los invasores franceses a las órdenes del presidente Juárez.
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