Cuando tenía 20 años se alistó al Ejército, para luchar junto a Antonio López de Santa Anna contra el gobierno de Anastasio Bustamante, esto en 1832, fue ascendido a comandante militar en Tlapa, Guerrero. Fue diputado del Congreso en los años 1842,1846 y 1848, participó en la Guerra de Intervención Estadounidense (1847). Fue nombrado Senador (1848-1851). Ocupó los cargos de Gobernador de Jalisco (1855) y Tamaulipas (1862). En 1853 se hizo responsable de la aduana de Acapulco, pero Santa Anna lo retiró del cargo. Se alió a Juan N. Álvarez en contra de la dictadura de Santa Anna. En 1854 se unió al Plan de Ayutla y comandó a los sublevados en Acapulco. Juan Álvarez ocupó la presidencia después de que Santa Anna renunció y, nombró a Comonfort ministro de Guerra estuvo en el cargo del 10 de octubre al 10 de diciembre de 1855. Tras la renuncia de éste último, fue elegido Presidente interino. Del 11 de diciembre de 1855 hasta el 30 de noviembre de 1857.
Durante su estancia en el cargo, se divulgó la nueva Constitución de 1857. La nueva Constitución afectaba muchos intereses y las inconformidades no se hicieron esperar. Liberales y conservadores se opusieron. Ocupó la presidencia del 1 de diciembre de 1857 al 21 de enero de 1858 como presidente constitucional. El general Félix de Zuloaga proclamó el 17 de diciembre de 1857 el Plan de Tacubaya, no reconociendo dicha Constitución. Su junta estaba compuesta tanto por liberales como por conservadores, siendo más tarde odiado y abandonado por ambas partes. Zuloaga, paradójicamente, contó con el apoyo de Comonfort. El Plan de Tacubaya contemplaba dotar de poderes extraordinarios a Comonfort, los liberales y conservadores se inconformaron. Zuloaga modificó su postura el 11 de enero de 1858, se mostró dispuesto a dejar el Plan de Tacubaya. Comonfort perdió apoyos y se exilió en Estados Unidos. Comonfort fue destituido como presidente tras pedir Zuloaga que se abandonara el Plan de Tacubaya. Le sustituyó Benito Juárez en la presidencia el 21 de enero de 1858 y estalló la Guerra de Reforma.
Regresó en 1863 siendo nuevamente nombrado Ministro de Guerra.
Se reintegró al ejército durante la intervención francesa en el gobierno de Benito Juárez quien lo nombró comandante del Ejército del Centro. Luchó contra los invasores franceses, cayendo derrotado en la Batalla de San Lorenzo. Ignacio Comonfort falleció el 13 de noviembre de 1863 en Chamacuero. Murió a consecuencia de una herida mortal provocada por el ataque de una banda de malhechores de San Juan de la Vega en su camino a Santiago de Querétaro, ciudad a la que protegía. Fue sepultado en el panteón de San Fernando
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